Глава 4. Современные отхаркивающие средства
Как уже говорилось, прогрессирование болезни
сопровождается скоплением в бронхиальном дереве избыточного количества
слизи. Достаточно сказать, что даже у здоровых людей объем ежедневно
образующегося секрета, необходимого для нормальной работы мукоцилиарного
механизма, составляет, по разным данным, от 50 до 150 мл. А у больных
астмой, во-первых, слизи образуется больше, а во-вторых, она имеет
тенденцию застаиваться в дыхательных путях и усугублять нарушение
бронхиальной проходимости. В основе процесса накопления слизи в бронхах
лежит несколько причин. С одной стороны, — это снижение скорости
выведения слизи в результате спазма бронхиальной мускулатуры и нарушения
работы ресничек мерцательного эпителия в результате их повреждения
медиаторами аллергического воспаления. С другой стороны, застой слизи
усугубляется изменением ее состояния: она становится более густой и
вязкой. Кстати, еще Куршман и Лейден, говоря о воспалительной природе
астмы, делали акцент на особых свойствах скапливающегося в мелких
бронхах секрета.
В норме бронхиальная слизь, образующая ленту мукоцилиарного эскалатора,
представляет собой вязкий водный раствор молекул биологических полимеров
— гликопротеинов, имеющих огромную молекулярную массу — 105–106.
Некоторые из молекул связаны друг с другом, поэтому на поверхности
слизистой местами образуется непрерывная лента, выводящая при своем
движении снизу вверх инородные частицы из бронхов. Другие молекулы
гликопротеинов не связаны между собой, и это обеспечивает мукоцилиарной
ленте большую подвижность и текучесть.
Рис. Структура геля бронхиальной слизи: а — в норме; б — в патологических условиях
Воспалительный процесс, запускающийся в бронхиальном
дереве, в силу ряда физико-химических превращений изменяет состояние
молекул гликопротеинов, и они оказываются связанными между собой.
Процесс этот напоминает вулканизацию вязкого и текучего каучука в
жесткую и эластичную резину, потому что основная роль в «сшивании» между
собой молекул гликопротеинов принадлежит поперечным дисульфидным связям
— «мостикам» из молекул серы. Кроме дисульфидных связей в образовании
геля из молекул гликопротеинов участвуют водородные и кальциевые связи.
Именно за счет «сшивания» молекул гликопротеинов мокрота у больных
астмой в периоды ухудшения состояния приобретает эластический —
«резиноподобный» и вязкий — «стекловидный» характер.
Физическими измерениями установлено, что увеличивается не только
вязкость и эластичность мокроты, но и возрастает ее адгезия (прилипание)
к стенке бронха. Вязкость, эластичность и адгезия мокроты объединяются в
понятие «реологические свойства». Ухудшение реологических характеристик
мокроты — первая причина снижения скорости ее экспекторации (выведения)
и застоя в дыхательных путях. Вторая причина ухудшения экспекторации и
застоя слизи — увеличение ее количества в дыхательных путях вследствие
повышенной продукции бокаловидными клетками и железами подслизистого
слоя бронхов. И третья причина — необратимые изменения проходимости
бронхов вследствие их деформации, утолщения и склерозирования стенки. К
счастью, необратимые изменения в бронхиальном дереве при астме
развиваются через несколько десятилетий от начала болезни, поэтому
целенаправленная терапия отхаркивающими препаратами позволяет в ряде
случаев полностью очистить дыхательные пути от избытка слизи. Об этом мы
поговорим в главах, касающихся нашего собственного направления в
лечении астмы.
Более подробно я на этом вопросе останавливаться не буду: данной
проблеме посвящены тысячи научных статей, обзоров и книг. И совсем не
случайно: ВЕДЬ У БОЛЬШЕЙ ЧАСТИ ПОГИБАЮЩИХ ОТ АСТМЫ БОЛЬНЫХ ПРОСВЕТ БРОНХИАЛЬНОГО ДЕРЕВА ОБЫЧНО ПОЛНОСТЬЮ ЗАБИТ ГУСТОЙ И ВЯЗКОЙ МОКРОТОЙ.
Как уже говорилось, это происходит в случаях, когда скорость накопления
слизи превышает скорость ее эвакуации из дыхательных путей. И
ликвидировать застой слизи в легких можно только с помощью различных
отхаркивающих средств. Однако даже после очередной «ревизии» взглядов на
лечение астмы ни в одной из уже упоминавшихся международных и
«национальных» программ не усматривается внятных рекомендаций по этому
вопросу. О причинах и последствиях подобного подхода мы поговорим позже,
а в этой главе я все-таки расскажу о современных подходах к
отхаркивающей терапии. Думаю, это будет интересно тем, кто в своей
деятельности руководствуется не только лишь указаниями доклада
«Глобальная стратегия…».
Список применяемых в медицине отхаркивающих препаратов достаточно
обширен, однако по-настоящему эффективных насчитывается всего несколько:
1) ацетилцистеин (коммерческие названия — ацетилцистеин, АЦЦ, мукомист и
пр.); 2) месна, или меркаптоэтансульфонат (мистаброн); 3) бромгексин
(бизолвон, бромгексин, сольвин и пр.); 4) амброксол (амброксол,
амбросан, лазолван и др.); 5) карбоксиметилцистеин (карбоцистеин,
мукодин, мукопронт и др.); 6) препараты йода (йодистый калий и микстуры
на его основе); 7) щелочные смеси на основе гидрокарбоната натрия
(соды).
Механизмы действия отхаркивающих средств
Механизмы действия современных отхаркивающих средств
связаны в основном с улучшением реологических свойств мокроты —
снижением вязкости, эластичности и адгезии, а также с уменьшением
количества образующейся слизи. Препараты, нормализующие реологические
характеристики, представлены: 1) муколитиками (веществами, разжижающими
слизь), 2) регидратантами секрета (увеличивающими содержание в нем воды)
и 3) средствами, снижающими адгезию (прилипание) мокроты к стенке
бронха.
Муколитики действуют непосредственно на бронхиальную слизь: если в
порцию вязкой мокроты добавить небольшое количество лекарства, она через
несколько минут превратится в мутную и абсолютно невязкую жидкость. К
группе муколитиков относятся два класса химических соединений:
протеолитические ферменты и тиолы.
В числе первых можно назвать трипсин, химотрипсин и содержащие их
аналоги. Муколитический эффект ферментов связан с расщеплением пептидных
(белковых) связей молекул гликопротеинов слизи. В 50–70-х гг. они
применялись довольно широко, однако вскоре выяснилось, что
протеолитические ферменты способствуют развитию эмфиземы и
пневмосклероза. Поэтому их нельзя назначать при хронических заболеваниях
легких, прогрессирование которых может привести к эмфиземе и
пневмосклерозу. А к этим заболеваниям относится и астма. К тому же
существуют другие муколитики — тиолы — не менее эффективные и абсолютно
безопасные.
В отличие от протеолитических ферментов, тиолы (ацетилцистеин и месна)
разжижают мокроту, разрывая дисульфидные «мостики», связывающие молекулы
гликопротеинов. Механизм этой реакции достаточно простой, однако
эффективность подобного воздействия необычайно высока: мокрота
разжижается практически мгновенно. Поэтому тиолы применяют и в
оториноларингологии для очищения от вязкой слизи верхних дыхательных
путей. Кстати, и другие производные тиолов (например, отечественный
препарат унитиол) так же эффективно могут использоваться в качестве
муколитических средств. Большинство тиолов используется в виде таблеток
или сиропов, инъекций и ингаляций. При применении тиолов внутрь они,
всасываясь из пищеварительного тракта в кровь, секретируются через
стенку бронха, разжижая и отслаивая в первую очередь пристеночный слой
слизи. И это существенно повышает эффективность отхаркивающего действия.
То есть при приеме тиолов внутрь (равно как и при инъекционном
введении) они действуют ЭКСТРАБРОНХИАЛЬНО, попадая в просвет бронха
через его стенку из крови. При ингаляционном применении тиолы действуют
ЭНДОБРОНХИАЛЬНО, поскольку попадают непосредственно в просвет
дыхательных путей. Поэтому, если слизи в легких много, лекарственный
препарат не воздействует на пристеночный слой секрета, что не позволяет
добиться максимально эффективного отхаркивающего действия. В подобных
случаях лучше сочетать применение тиолов внутрь с ингаляциями.
В научной литературе описано много случаев, когда использование тиолов, в
частности ацетилцистеина, вызывает бронхоспазм с удушьем. Однако
предварительная ингаляция бронхорасширяющего средства его предотвращает.
Противопоказанием для использования тиолов внутрь являются тяжелые
хронические заболевания пищеварительной системы: разжижение слизи
устраняет ее защищающее действие, что может привести, например, к
обострению язвенной болезни и прочих недугов. В подобных случаях эти
средства рекомендуется использовать в меньших дозах и преимущественно в
виде ингаляций.
Экстрабронхиальный механизм действия присущ и другому классу веществ —
солям йода, применяющимся в виде микстур и очень редко в виде растворов
для внутривенного введения. Всасываясь в кровь, они затем секретируются
через стенку бронха в его просвет и в силу законов осмоса увеличивают в
слизи содержание воды (регидратируют ее), облегчая откашливание.
Неприятным свойством этих препаратов является раздражение кожи и
слизистых, так как именно через них и секретируются соли йода. Это
иногда проявляется сыпью и кожным зудом, обострением хронических
воспалительных процессов слизистых в различных органах, что,
естественно, ограничивает их использование. Положительным свойством
препаратов, содержащих соли йода, является достаточно выраженное
противогрибковое действие. Поэтому одним из дополнительных показаний для
назначения йодистых микстур является развитие кандидоза на фоне лечения
ингаляционными стероидами.
Регидратирующим слизь действием обладают и щелочные растворы, в
частности натрия гидрокарбонат (натрия бикарбонат), которые применяются в
основном в виде ингаляций. Рекомендации же типа «обильное щелочное
питье», декларируемые как отхаркивающая терапия, довольно сомнительны. К
сказанному можно добавить, что растворы соды в зависимости от
концентрации вызывают еще и щелочной гидролиз слизи, что повышает
эффективность откашливания. Таким образом, в основе отхаркивающего
действия солевых растворов лежит регидратация бронхиальной слизи, то
есть увеличение в ней воды. Это снижает ее адгезию (прилипание) к стенке
бронха, а по некоторым данным, и уменьшает вязкость.
Другой класс фармакологических веществ, уменьшающих адгезию мокроты,
представлен бромгексином и его производным — амброксолом. Бромгексин —
вещество природного происхождения: впервые он был выделен из растения.
Впоследствии осуществлен его химический синтез, и он стал широко
применяться в пульмонологии. На сегодняшний день бромгексин и амброксол —
самые эффективные и безопасные отхаркивающие средства. Применяются они
обычно в виде таблеток и микстур. Основным механизмом действия
бромгексина и его аналогов является стимуляция выработки в легких особых
веществ — сурфактантов, обладающих высокой поверхностной активностью
(подобно синтетическим моющим средствам). Поэтому, поднимаясь вверх из
альвеол (где они вырабатываются), сурфактанты «отмывают» слизь от стенки
бронхов. Препараты группы бромгексина обладают не только эффективным
отхаркивающим действием, но и при длительном приеме (свыше 3 мес.)
способствуют нормализации секреции, уменьшая количество образующейся
слизи в дыхательных путях. Длительное лечение бромгексином в дозе от 48
до 96 мг в сутки на протяжении 3–6 мес., особенно в осенне-весенние
периоды, улучшает не только бронхиальный дренаж, но и постепенно
нормализует секрецию, иногда практически до полного отсутствия мокроты. В
указанных дозах эти средства абсолютно безвредны. А по имеющимся в
литературе данным, больные, регулярно принимающие лазолван или
бромгексин, переносят обострения заболевания в два раза реже.
Максимально полное очищение респираторного тракта от избытка слизи
(ухудшающей проходимость бронхов и снижающей эффективность ингаляционных
противовоспалительных и противоаллергических средств) может быть
достигнуто и уменьшением ее количества в легких. С этой целью
используются лекарственные средства, влияющие на ее продукцию
слизеобразующими клетками и железами. К подобным препаратам относится
S-карбоксиметилцистеин (карбоксицистеин, или карбоцистеин),
выпускающийся под разными коммерческими названиями. Обычно он
назначается в капсулах или в виде сиропа. Неприятным побочным действием
карбоксицистеина является его способность обострять хронические
заболевания пищеварительного тракта. Поэтому длительно применяться он не
может.
А в заключение хотелось бы предостеречь врачей от очень распространенной
ошибки: ПОСТАРАЙТЕСЬ НЕ НАЗНАЧАТЬ БОЛЬНЫМ АСТМОЙ ПРЕПАРАТЫ, ПОДАВЛЯЮЩИЕ КАШЕЛЬ (КАК ЭТО ЧАСТО БЫВАЕТ), ОСОБЕННО КОДЕИНОВОГО РЯДА. Подобная акция только нарушит бронхиальный дренаж, усугубит бронхиальную обструкцию и в конечном итоге ухудшит состояние больного. То же относится и к препаратам некодеинового ряда, например, либексину, синекоду и пр.
Как уже говорилось, почти все тяжелые случаи астмы, неконтролируемые
бронхорасширяющими аэрозолями, связаны с распространенной обтурацией
дыхательных путей слизистыми пробками. В ЭТОЙ СВЯЗИ ЕЩЕ РАЗ ПОВТОРЯЮ:
ЕСЛИ БРОНХОРАСШИРЯЮЩИЕ АЭРОЗОЛИ ПЛОХО СНИМАЮТ ПРИСТУП УДУШЬЯ, А ИЗ ЛЕГКИХ С БОЛЬШИМ ТРУДОМ ОТКАШЛИВАЕТСЯ СЛИЗЬ В ВИДЕ ВОЛОКОН ИЛИ ТЯЖЕЙ, ВОЗМОЖНО, НАЧАЛАСЬ ОБТУРАЦИЯ (ЗАКУПОРКА) БРОНХОВ СЛИЗЬЮ. Это следует запомнить и, несмотря ни на что, не забывать об отхаркивающих препаратах.
Ведь прогрессирование процесса обтурации может привести к прогностически
неблагоприятной ситуации — астматическому статусу, который
характеризуется полной закупоркой всех воздухопроводящих ветвей — от
бронхов до респираторных бронхиол. Еще раз цитирую американского ученого
А. Уоннера (A. Wanner), написавшего главу «Морфология обструктивных
процессов в воздухоносных путях» в уже упоминавшемся руководстве
«Бронхиальная астма» (под. ред. Э. Гершвина): «На аутопсии (вскрытии. —
авт.) умерших в астматическом статусе в бронхах обнаруживают большое
количество слизистых пробок». Подобные данные приводятся и в других
научных публикациях, но я цитирую только эту книгу по тривиальным
соображениям. Во-первых, ее легко отыскать, а во-вторых, в ней приведено
большое количество литературных ссылок и по другим вопросам.
