Противоаллергические и противовоспалительные средства

Глава 3. Противоаллергические и противовоспалительные средства

Как уже говорилось, патологический процесс при астме носит аллергический характер, то есть в реализации воспаления основная роль принадлежит аллергическим медиаторам. Поэтому первые попытки воздействия на патологические механизмы болезни были направлены на профилактику выброса воспалительных медиаторов из распадающихся тучных клеток, а значит, и профилактику всех симптомов астмы. И первой удачной находкой в этом смысле стало создание интала (а в последующем его аналогов) — препарата, защищающего тучные (и другие) клетки от повреждения.
Повреждение, или, как говорят в медицине, АЛЬТЕРАЦИЯ, по своей сути является первой стадией воспалительного процесса. Поэтому в известном смысле препараты подобного рода можно отнести к противовоспалительным, хотя таковыми они не являются, поскольку не воздействуют на другие звенья воспаления: повышение проницаемости микрососудов и тканей (экссудацию), инфильтративные и пролиферативные процессы. Поэтому с этой точки зрения они являются профилактическими, препятствующими развитию первой стадии аллергического воспаления при астме, а значит, и ее проявлений — приступов затрудненного дыхания или удушья. И это самое главное, что должен объяснить больному врач!

3. 1. Современные противоаллергические средства

Самые известные противоаллергические средства для лечения астмы представлены тремя фармакологическими веществами — это натрия кромогликат, натрия недокромил и кетотифен. Наиболее известные коммерческие препараты и их аналоги на основе вышеназванных фармакологических субстанций приведены в табл. 5. Натрия кромогликат и натрия недокромил предназначены для ингаляционного применения. Как уже говорилось, это препараты профилактического действия, используемые в виде ингаляций. Натрия кромогликат применяется в виде порошкообразного аэрозоля с помощью специальных турбоингаляторов, например, всем известного «спинхалера», а также в виде баллончиков с газом-носителем.

Таблица. Наиболее известные противоаллергические средства

За 10–15 мин до ингаляции противоаллергических средств для профилактики рефлекторного бронхоспазма рекомендуется сделать 1–2 вдоха бронхорасширяющего аэрозоля. Даже незначительное улучшение бронхиальной проходимости после ингаляции бронхорасширяющего аэрозоля способствует более глубокому и равномерному распределению в легких противоаллергических средств. Кстати, выпускаются и комбинированные препараты, содержащие бронхорасширяющий и противоаллергический компоненты, например, дитек. При этом, однако, нужно иметь в виду, что ингаляции порошкообразного аэрозоля абсолютно бессмысленны, если при спирометрическом обследовании выявлена обструкция: весь вдыхаемый препарат «осядет» в верхних дыхательных путях и не попадет в зону поражения мелких бронхиальных ветвей. Если бронхиальная обструкция незначительна, с профилактической целью можно использовать кромогликат и недокромил в форме дозированного аэрозоля с газом-носителем, так как мелкодисперсный аэрозоль проникает более глубоко и равномерно. Правда, в этом случае возникает другая проблема: количество лекарственного вещества в разовой дозе (за один вдох) не превышает 1–2 мг. Достаточно просто подсчитать, сколько вдохов необходимо для получения 20 мг интала (как в случае применения порошкообразного аэрозоля с турбоингалятором). Поэтому не случайно в последние годы специалисты приходят к мнению о необходимости использования высокопроизводительных ультразвуковых ингаляторов для введения в дыхательные пути лекарственных препаратов. Но этот вопрос мы обсудим позже. Возвращаясь же к кромогликату и недокромилу, хочу подчеркнуть, ЧТО ВСЕ ЭТИ ПРЕПАРАТЫ БЕСПОЛЕЗНЫ ДЛЯ ЛИКВИДАЦИИ БРОНХИАЛЬНОЙ ОБСТРУКЦИИ: ОНИ НЕ СНИМАЮТ СПАЗМ, ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ОТЕК, А ТАКЖЕ НЕ СПОСОБНЫ ОЧИСТИТЬ ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ ОТ ИЗБЫТКА СЛИЗИ И МИКРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ.
То же самое относится и к другому противоастматическому средству профилактического действия — кетотифену. Действие кетотифена более многообразно: во-первых, он тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов, во-вторых, — оказывает антигистаминное действие (защищает ткани от повреждающего действия гистамина). Самое важное — третье свойство кетотифена — предотвращение инфильтрации тканей клетками аллергического воспаления — эозинофилами — и снижение уровня эозинофилов в крови. Но, несмотря на всю его многосторонность действия, не следует забывать, что главное его предназначение — профилактика астматических симптомов. Я это подчеркиваю еще раз, ибо приходится нередко видеть, как задыхающихся ежедневно астматиков с тяжелейшими нарушениями проходимости бронхов начинают «лечить» кетотифеном.
Что касается оксатамида (тинсета), то, несмотря на то, что он способен тормозить высвобождение медиаторов из тучных клеток, в некоторых справочниках его относят к группе обычных антигистаминных препаратов, о которых разговор пойдет ниже. В заключение повторяю еще раз: ВСЕ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ЯВЛЯЮТСЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИМИ, ПОЭТОМУ ПЕРЕХОДИТЬ НА ЭТИ ПРЕПАРАТЫ СЛЕДУЕТ ТОЛЬКО ПОСЛЕ ВОССТАНОВЛЕНИЯ НОРМАЛЬНОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ ПРОХОДИМОСТИ И УСТРАНЕНИЯ ВСЕХ ПРОЯВЛЕНИЙ АСТМЫ: ОДЫШКИ, УДУШЬЯ И КАШЛЯ.

3. 2. «Вечный спор» больных и врачей — гормональные противовоспалительные средства

Как уже говорилось, астма — заболевание воспалительной природы. И даже первые противовоспалительные гормональные препараты 30–40 лет назад своим высоким лечебным эффектом практически доказали это положение. Но догмы заблуждавшихся теоретиков породили массу споров, волнений, предубеждений, вымыслов и страхов о гормональной терапии при астме. Нужны ли гормоны при астме? Можно ли обойтись без них? Какой вред они приносят? Можно ли их отменить без проблем для здоровья и самочувствия после долгих лет приема? Вот неполный перечень вопросов, с которыми сталкиваются довольно часто не только пациенты, но и практические врачи. Коротко на эти вопросы можно ответить следующим образом: НЕОБХОДИМОСТЬ НАЗНАЧЕНИЯ ГОРМОНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ НЕ ЖЕЛАНИЕМ ВРАЧА ИЛИ БОЛЬНОГО, А ОБЪЕКТИВНОЙ СИТУАЦИЕЙ, И ПОЭТОМУ, ЕСЛИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ПРОЦЕСС «ЗАПУЩЕН» И ПРОГРЕССИРУЕТ, ОБОЙТИСЬ БЕЗ НИХ НЕЛЬЗЯ. А если воспаление в бронхиальном дереве не снимается ингаляционными гормональными препаратами, необходимо назначение их в виде таблеток. НО ЭТО ТОЛЬКО ОДНА ГРУППА ПРЕПАРАТОВ, НЕОБХОДИМАЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ АСТМЫ!
Можно ли отменить гормональные препараты в тех случаях, когда пациент принимает их долгие годы постоянно? Пожалуй, это самая актуальная проблема для основной массы инвалидов и тяжелых больных. На основании собственного опыта лечения самых тяжелых форм заболевания возьму на себя смелость ответить на этот вопрос следующим образом: для астматиков, принимавших таблетированные гормоны длительно, в большинстве случаев (75–80 имеется реальная возможность заменить постоянный прием этих препаратов курсовым лечением 1–2 раза в год, дополнив их ингаляционными препаратами; полностью их отменить или существенно снизить дозу. У остальных 20–25% пациентов возможно ежедневную дозу этих препаратов снизить до минимальной без ухудшения самочувствия. Единственным условием для достижения такого результата является желание самого пациента и его контакт с грамотным специалистом.
К сожалению, многие врачи придерживаются двух крайностей: 1) «гормоны, гормоны и только гормоны» (я об этом уже говорил) или 2) «все что угодно, только не гормоны». Первые, назначив таблетированные стероиды, не могут затем их отменить, а последние вообще не выписывают гормонов «из принципа», пассивно выжидая, пока больной попадет в стационар. Встречаются и другие крайности: например, бытует практика назначения всем больным одного и того же (наиболее «модного») гормонального или иного препарата «от астмы» или какой-то стандартной схемы лечения болезни. Давно забыта простая истина: лечить не болезнь, а больного! И в зависимости от конкретной ситуации решать вопрос, нужны ли ему противовоспалительные препараты, а если нужны, то какие: таблетированные или ингаляционные.
Противовоспалительные гормональные средства по своей природе являются аналогами естественных стероидных гормонов надпочечников — кортизона и кортизола. По литературным источникам, впервые кортизон для лечения астмы применили в виде инъекций в 1949–1950 гг. Однако еще в 1933 г. ученые успешно применили экстракт коры надпочечников для лечения бронхиальной астмы. Высокое противовоспалительное действие кортизона стимулировало работы по созданию его более эффективных производных. В результате было создано несколько аналогов кортизона с высоким противовоспалительным эффектом. Вышеназванные препараты выпускаются не только в таблетированной форме, но и в виде растворов для инъекций (информацию по этому вопросу можно найти в любом справочнике по лекарственным средствам).

Таблица. Гормональные противовоспалительные препараты

Долгое время считалось, что противовоспалительное действие стероидов реализуется посредством рецепторных взаимодействий. Рецепторными взаимодействиями стероидов объяснялась ликвидация «блокады» бета-2-рецепторов (о которой говорилось выше) и многие другие мифы астмологии. Действительно, рецепторные взаимодействия, опосредующие супрессию (подавление) синтеза белка, и в частности, иммуноглобулинов класса E, косвенно — непрямым образом — влияют на процессы аллергического воспаления. Однако основные противовоспалительные механизмы действия стероидов, как выяснилось в конечном итоге, связаны с синтезом специфического белка — липокортина, ингибитора фосфолипазы A2, имеющей ключевое значение в развитии воспаления.
Итак, трудами фармакологов противовоспалительные свойства кортизона и его аналогов были в десятки раз усилены, однако не удалось устранить их влияние на обмен веществ, что вызывало ряд побочных действий (о них мы поговорим ниже), связанных с системным влиянием на организм. Поэтому появилась необходимость разработки противовоспалительных средств в аэрозольной форме, которые бы действовали местно. Одним из первых наиболее удачных препаратов этой группы стал беклометазон. Сегодня «ассортимент» ингаляционных гормонов включает несколько активных субстанций, применяющихся в виде дозированных аэрозолей с газом-носителем или порошка. В последнем случае эти препараты вдыхаются с помощью различного рода распылителей, аналогичных «спинхалеру».

Таблица. Стероиды, применяемые в виде дозированных аэрозолей

Назначение стероидов (особенно таблетированных) является, пожалуй, самым трудным психологическим барьером, который довольно часто не могут преодолеть ни больные, ни врачи. В основе стероидофобии лежат устоявшиеся заблуждения об огромном вреде этих препаратов и страх перед осложнениями гормональной терапии. Необходимо твердо знать, что, во-первых, чем более своевременно начато лечение, тем менее длительным будет курс терапии. Во-вторых, в подавляющем большинстве случаев осложнения стероидной терапии возникают при очень длительном, бессистемном и бесконтрольном лечении этими препаратами. И в-третьих, лечение каким бы то ни было одним лекарством: будь то гормоны, бронхолитики, интал или кетотифен, не решит всех проблем. Только комплексная, систематическая терапия, направленная на все патологические механизмы заболевания, может принести успех и обеспечить больному нормальное самочувствие. А необходимость назначения того или иного препарата, как уже говорилось выше, определяется не желанием самого больного или врача, а объективной ситуацией.
Для систематической терапии в основном применяют таблетированные и ингаляционные средства. Гормональные препараты в виде инъекций используются, как правило, ситуационно: для оказания неотложной помощи и для короткого курса терапии в условиях стационара. Кортикостероиды выпускаются и в пролонгированной форме (депо) для инъекционного введения (например, кеналог), однако применяться они могут только по специальным показаниям и назначению квалифицированного специалиста.

3. 3. Выбор гормональных противовоспалительных средств

Выбор противовоспалительных препаратов, их дозы, схемы и продолжительности курсового лечения осуществляется в зависимости от фазы заболевания (обострение или ремиссия), степени бронхиальной обструкции и ее обратимости после фармакологического тестирования с бронхорасширяющими веществами. Принципиальным при этом является положение о преемственности назначения лекарственных препаратов: ПОСЛЕ УЛУЧШЕНИЯ СОСТОЯНИЯ И СНИЖЕНИЯ ДОЗЫ (ИЛИ ОТМЕНЫ) ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ГОРМОНОВ НАЗНАЧАЮТСЯ ИНГАЛЯЦИОННЫЕ. ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ДОЗА ПОСЛЕДНИХ ЗАВИСИТ ОТ ТЕМПОВ ВОССТАНОВЛЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ ПРОХОДИМОСТИ.
Лечение таблетированными стероидами назначается длительными (1–3 мес.) или короткими (2–3 нед.) курсами. Длительная терапия стероидами абсолютно показана при величине объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) менее 40% от должных значений, а также в случаях, когда ОФВ1 превышает 40%, но при этом бронхиальная обструкция плохо обратима ингаляцией бронхорасширяющих агентов (ответ на беротек, сальбутамол и пр. не превышает 10% от должных значений). Длительность лечения при этом определяется темпами восстановления показателей функции внешнего дыхания.
Нередко возникает необходимость замены одного препарата другим. В этой связи больным следует знать, что практически все таблетированные гормональные препараты взаимозаменяемы, исходя из расчета: 1 таблетка триамцинолона = 1 таблетке дексаметазона = 1 таблетке преднизолона или метилпреднизолона и т. д. Поэтому в случаях, когда вам назначены гормональные средства в таблетках, а конкретный препарат отсутствует, его можно безболезненно заменить другим, чтобы не прерывать курс лечения. При этом в первую очередь предпочтение следует отдавать препаратам триамцинолонового ряда и в последнюю очередь — преднизолону, так как наиболее часто выраженные осложнения при длительном приеме вызывает именно он. Во всех случаях применения или замены гормональных препаратов необходимо проконсультироваться с вашим лечащим врачом, который и определит оптимальную тактику лечения.
При назначении таблетированных стероидов следует учитывать, что принимать их следует в утренние часы, обязательно после еды. Если доза стероидов в пересчете на преднизолон не превышает 4 таб. (20 мг), ее принимают за один прием. При большем количестве таблеток их лучше распределить: 2/3 принимают утром и 1/3 — после обеда. При таком подходе подавление продукции собственных кортикостероидов в организме больного будет минимальным. В остальных случаях при необходимости применения таблетированных стероидов проводится курсовое лечение в течение 2-3 недель.
Критериями эффективности проведенной гормональной терапии служат восстановление показателей функции внешнего дыхания до максимальных величин (ОФВ1 выше 70% от должных значений) и хороший ответ на бронхорасширяющие препараты. На этом этапе к терапии подключают ингаляционные противовоспалительные и противоаллергические средства. Использование ингаляционных стероидов требует выполнения обязательных правил:
1. За 10–15 мин до ингаляции стероидов нужно обязательно сделать 1–2 вдоха бронхорасширяющего аэрозоля (бета-2-стимулятора). Это необходимо для профилактики рефлекторных бронхоспастических реакций на ингаляцию аэрозоля. Кроме того, улучшение бронхиальной проходимости после ингаляции бета-2-агониста способствует более глубокому проникновению и равномерному распределению противовоспалительного вещества в дыхательных путях.
2. В процессе ингаляции стероидов особое внимание следует обращать на правильность выполнения дыхательных маневров (спокойный полный выдох, глубокий энергичный вдох, задержка дыхания на 10–12 сек, спокойный выдох через нос), как это описано выше для бронхорасширяющих аэрозолей. Но, в отличие от бета-2-стимуляторов и холинолитиков, действующих ЭКСТРАБРОНХИАЛЬНО, ингаляционные стероиды оказывают ЭНДОБРОНХИАЛЬНОЕ, то есть непосредственно местное, действие на воспаленную слизистую просвета дыхательных путей. А как говорилось выше, анатомический уровень, где разыгрывается трагедия под названием «астма», опускается до 16–19-го порядка деления воздухопроводящей зоны, что соответствует самым мелким бронхам, терминальным и респираторным бронхиолам. Поэтому при неправильном выполнении маневра частицы противовоспалительного аэрозоля не смогут достичь этого уровня. Кроме того научными исследованиями доказано, что даже при идеальном выполнении дыхательных маневров в бронхиальном дереве остается не более 25–30% лекарственного препарата. Именно в этом заключается одна из причин «уязвимости» терапии ингаляционными стероидами и ее неэффективности. В этой связи еще можно добавить следующее: в последнее время многие стероиды начали выпускать в форме порошкообразного аэрозоля, ингалируемого с помощью специальных турбоингаляторов. Какие бы данные не приводились в литературе касательно этой формы выпуска, в силу худшего проникновения порошкообразного аэрозоля в дыхательные пути эффективность этих препаратов по сравнению с обычными формами аэрозолей существенно ниже. Поэтому разовая доза препарата в этой форме обычно увеличена.
Другой причиной «уязвимости» ингаляционных стероидов является скопление в бронхиальном дереве мокроты. Следует всегда помнить, ЧТО ТЕРАПИЯ ИНГАЛЯЦИОННЫМИ СТЕРОИДАМИ АБСОЛЮТНО НЕЭФФЕКТИВНА, ЕСЛИ ПАЦИЕНТ ОТКАШЛИВАЕТ ХОТЯ БЫ 30–50 МЛ МОКРОТЫ В ДЕНЬ, ТАК КАК ВЕСЬ ИНГАЛИРУЕМЫЙ ПРЕПАРАТ ВЫВОДИТСЯ С НЕЙ ИЗ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ, НЕ ПОПАДАЯ НА ВОСПАЛЕННУЮ СЛИЗИСТУЮ. Отсюда и вытекает третье правило.
3. Не назначать ингаляционные стероиды, если больной постоянно откашливает мокроту. В подобных ситуациях противовоспалительный эффект окажут только стероиды в таблетках. И если удается очистить дыхательные пути от избытка слизи, возможна замена таблетированных гормональных препаратов ингаляционными. Однако решить подобную задачу невозможно без современных отхаркивающих средств. К сожалению, «Глобальная стратегия…» не предусматривает их систематического применения. Ну а поскольку болезнь «не подозревает» о существовании этого доклада и в своем развитии приводит к ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКЦИИ БРОНХИАЛЬНОГО ДЕРЕВА ВЯЗКОЙ МОКРОТОЙ, я расскажу о рациональной отхаркивающей терапии.